Ceftolozano/Tazobactam
(Zerbaxa) Es la asociación, en una misma
presentación, de una nueva cefalosporina (ceftolozano) junto a un
conocido y eficaz inhibidor de betalactamasas (tazobactam) en una proporción
2:1.
La justificación de esta asociación
radica en ampliar el espectro de la nueva cefalosporina, cubriendo mejor la
mayoría de especies productoras de Betalactamasas de expectro extendido (BLEE).
"Ceftolozano/tazobactam es un antibiótico que podríamos considerar como
bueno frente a Klebsiella, muy bueno
frente a E. coli y excelente frente a
Pseudomonas."
Ceftolozano, de nueva síntesis, es una evolución de la ceftazidima con anillos
que le confieren la capacidad de evitar los mecanismos de resistencia, sobre
todo los presentados por Pseudomonas.
Ceftolozano supera a todas las
cefalosporinas conocidas, al presentar una mayor estabilidad frente a
betalactamasas en general, y frente a la AmpC
de Pseudomonas en particular. Es un potente bactericida que ejerce su acción
inhibiendo la síntesis de la pared celular, actuando sobre las PBP (“penicillin
binding protein”), especialmente PBP 3 y 1b. Esta unión es muy fuerte (comparado
con ceftazidima y es una de las razones de su gran eficacia y que contribuye a evitar
aparición de resistencias. Pero además tiene capacidad de
ser activo frente a Pseudomonas con otros mecanismos de resistencia como puedan ser bombas
de eflujo o porinas de membrana
externa.
El
Tazobactam no tiene actividad bactericida importante per se, pero inhibe a diversas betalactamasas de
clase A, incluyendo enzimas de amplio espectro (TEM y SHV) y de espectro extendido
tipo BLEE (CTX-M, SHV, TEM), que son las BLEE más frecuentes. Por tanto,
protege a ceftolozano de otros mecanismos de resistencia.
No
inhibe las carbapenemasas clase KPC, ni
las metalobetalactamasas tipo New Dehli (NDM), ni tampoco las de clase D tipo
OXA incluyendo OXA 48.
El
espectro de actividad de ceftolozano/tazobactam incluye:
- Distintas
enterobacterias tales como E. coli, Citrobacter koseri, Morganella
morganii, Proteus mirabilis, Serratia marcescens y Salmonella spp.
- Incluye también bacilos gramnegativos no fermentadores (aunque su espectro no
incluye Stenotrophomonas maltophilia o Acinetobacter), algunas
bacterias exigentes en sus requerimientos nutricionales, ciertos estreptococos
y excepcionalmente algunos anaerobios.
No presenta actividad frente a
estafilococos ni enterococos.
Es
interesante destacar el estudio CENIT
español, en el que se analizaron 1000 aislados de Pseudomonas spp. y
enterobacterias y se compararon sus sensibilidades con las CMI 50 y 90 para
ceftolozano/tazobactam y la mayoría de los antibióticos comercializados, siendo
los resultados interpretados según los puntos de corte del EUCAST y el CSLI.
En
dicho estudio, Ceftolozano/tazobactam y ceftolozano sólo, fueron los más
potentes antibióticos frente a Pseudomonas,
con muy buena actividad frente a todos los aislados de E.
coli salvajes y con fenotipo BLEE y mostrando buena actividad frente a AmpC. La actividad no es tan buena
contra los fenotipos de Klebsiella spp. BLEE hiperproductoras de AmpC. Pero es muy interesante observar que
se mantiene la sensibilidad, con valores bajos de CMI, en las cepas de Pseudomonas resistentes a carbapenems, y
en las actualmente multirresistentes, siendo estas últimas sensibles a ceftolozano/tazobactam en
un 65% de los casos (según puntos de corte del CLSI norteamericano).
Los
puntos de corte para la CMI
de ceftolozano/tazobactam según EUCAST son:
-
Para
enterobacterias: sensibles si ≤1 (resistente si >1 mg/l).
-
Para
Pseudomonas el punto de corte esta en
4 mg /l, siendo resistente si es superior a esa cifra.
Farmacocinética: Cmáx y AUC de ceftolozano/tazobactam aumentan de forma proporcional a las
dosis en el intervalo de dosis únicas para ceftolozano de 250 mg a 3 g y en el intervalo de dosis
únicas de tazobactam de 500 mg a 1,5
g.
La unión de ceftolozano y del tazobactam a las proteínas plasmáticas
humanas es baja (aproximadamente del 16% al 21% y del 30%, respectivamente). El tiempo por encima CMI
necesario para ser bactericida es de un
25-30% (menor a otros comparadores).
Metabolismo: se
elimina mayoritariamente por vía renal como sustancia sin
alterar. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave (aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min), así como
en pacientes en programas de hemodiálisis para poder mantener exposiciones
sistémicas similares a las observadas en pacientes con función renal normal.
Posología: Las dosis recomendadas para su
uso clínico son de 1.5
gramos cada 8 horas administrados en perfusión de
una hora.
En fracaso renal moderado o grave hay que ajustar las
dosis:
-
Aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 30 y 50
ml /h la dosis recomendada se disminuye a 500/250 mg cada 8 horas,
-
ClCr entre15 y 29 se recomiendan dosis de 250
/125 mg cada 8 horas.
-
Paciente en hemodiálisis se recomiendan dosis de carga de 500 /250 mg más dosis de
mantenimiento de 100 mg /50 mg cada 8
horas.
Conviene recordar que las dosis de ceftolozano y
de tazobactam se han basado en análisis PK/PD realizados mediante simulación de
Montecarlo (práctica habitual hoy en día)
que dejan algunas incertidumbres acerca de si la dosis de tazobactam debería
ser mayor en casos de enfrentarnos a hiperproductores de betalactamasas.
Uso e indicaciones
de Ceftolozano/Tazobactam
Ceftolozano/tazobactam
tiene indicación aprobada en infección intraabdominal complicada e infección
urinaria complicada, por el resultado de dos ensayos clínicos.
En
el caso de la infección intraabdominal:
El
estudio ASPECT cIAI comparó ceftolozano/
tazobactam más metronidazol (recordar que no cubre anaerobios y, por tanto, hay
que añadir para esta indicación un anaerobicida) frente a meropenem a dosis de 1 gramo cada 8 horas,
resultando no inferior a éste, por lo que obtuvo la aprobación para la indicación.
En general, el estudio demuestra la no inferioridad de
ceftolozano/tazobactam en combinación con metronidazol, tanto para la variable
principal (mortalidad) como para las secundarias del estudio. Los resultados de
los análisis de sensibilidad microbiológica
apoyan las conclusiones del análisis principal y análisis secundarios.
Por tanto, el balance beneficio/riesgo se considera favorable.
Las conclusiones de eficacia de ceftolozano/tazobactam en determinados
subgrupos o infecciones son limitadas aún.
El 47 % de los pacientes
del mencionado estudio tenían como foco primario de infección el apéndice. Que casi la mitad de los pacientes incluidos lo fueran
por una apendicitis, refleja la gravedad de la infección que
presentaban, con puntuaciones APACHE bajas y duraciones de tratamiento cortas.
De ahí la dificultad general de extrapolar datos a la antibioterapia en el
paciente grave (aunque esta exclusión de los casos más graves ocurre en la
mayoría de los ensayos clínicos de antimicrobianos) que puede tener trascendencia,
por ejemplo, en las dosis a utilizar en nuestros pacientes. Un posterior análisis
de subgrupos indicó que en los pacientes
más graves (puntuación APACHE >10), en los pacientes de más de
65 años, en pacientes con insuficiencia renal moderada y en infecciones con
otra localización distinta al apéndice, la elección de ceftolozano/tazobactam
debe ser individualizada, tal y como es la tendencia actual en la administración
inteligente de betalactámicos .
En el caso de infección urinaria:
El estudio ASPECT cITU lo comparó con
levofloxacino, encontrándose igualmente una no inferioridad en los resultados. En este estudio, más del 80% de los pacientes presentaban
pielonefritis, lo que supone que la demostración de eficacia en otras cITU se
basa en tan solo 60 vs 66 pacientes por brazo. La prevalencia de infecciones
por bacterias productoras de BLEEs fue baja, lo que limita las conclusiones que
se pueden sacar sobre la eficacia clínica de ceftolozano/tazobactam frente a
estos microorganismos.
¿Indicaciones futuras?
Ceftolozano/tazobactam es un fármaco prometedor
en neumonía nosocomial por el especial perfil de actividad de ceftolozano
frente a Pseudomonas. En los ensayos
en fase III la dosis administrada para neumonía es el doble (3 gramos) que para las
otras dos indicaciones aceptadas. Se espera que los resultados de los ensayos
clínicos en esta indicación estén disponibles a lo largo de 2017. En los estudios publicados hasta el momento muestra muy
buena penetración en el epitelio pulmonar, y se han publicado en casos clínicos
con éxito, ya sea sólo o en asociación con otros como colistina, o rifampicina.
En pacientes graves con shock séptico (cuya fuente más
frecuente de origen radica en los dos focos para los que el fármaco tiene
indicación aprobada hasta el momento) y como sucede con otros betalactámicos,
quizá sean necesarias dosis más altas, incluidos los subgrupos con
aclaramientos renales bajos. Se debe valorar usar estas dosis mayores, sobre
todo en las dosis iniciales para disminuir la carga bacteriana. Como se observó
en el estudio DALI, firmado por algunos de los mejores especialistas en la
infección del paciente grave, las dosis habituales de los betalactámicos son
insuficientes para alcanzar niveles superiores a 4x CMI durante un 50% del tiempo
entre dosis, necesarios para una acción bactericida eficaz. De hecho se ha
comentado que en los ensayos ASPECT se redujo la dosis cuando el aclaramiento
de creatinina estaba disminuido pero no se modificó al alza cuando mejoraba la
función renal, algo que nos parece importante en la dosificación de betalactámicos.
Nuestras recomendaciones para el uso de ceftolozano /tazobactam:
-
Actualmente es el mejor antipseuodmónico disponible incluso contra cepas multirresistentes, por lo que siempre deberemos tenerlo en mente en situaciones
complicadas debidas a una infección por este microorganismo. Posee a su vez una buena actividad frente a enterobacterias, incluido E. coli productor de BLEE. Por tanto,estará indicado en pacientes con elevado riesgo de infección por bacterias gramnegativas multirresistentes y, especialmente, si existe mayor probabilidad de presencia de Pseudomonas aeruginosa, enfocándose principalmente hacia los casos más complicados por la comorbilidad del paciente (aquellos ingresados en la UCI, inmunodeprimidos, neutropénicos), o por la gravedad de la infección (sepsis urinarias, y peritonitis secundarias o terciarias)
- No posee actividad anaerobicida ni frente a grampositivos frecuentes (S. aureus y enterococos principalmente), por lo que se debe usar en combinación con otros antibióticos eficaces frente a estos si está indicada su cobertura.
-
Es un ahorrador de carbapenems, por lo que debe usarse alternativamente a
estos, que siguen siendo unos excelentes antibióticos por su perfil y su poder
bactericida. Una de las misiones de los nuevos antibióticos es preservar la vida eficaz de las carbapenems.
-
Valorar no reducir las primeras dosis en pacientes
con shock séptico, inestables hemodinamicamente o con valores de APACHE II elevado,
aún en presencia de aclaramientos renales bajos (de entre 30 y 50 ml /h).
- Valorar aumento de las dosis sucesivas, a
nivel de las dosis utilizadas para neumonía, o acortamiento de los intervalos
de administración en pacientes especialmente graves y en shock séptico, teniendo en la cabeza el modelo
de sepsis de Kumar de disminución precoz
de la carga bacteriana.
Fernando Ramasco Rueda
