Levosimendán (Simdax) es un fármaco inotrópico utilizado en clínica
desde el año 2000 y aprobado para su uso en descompensación aguda de
insuficiencia cardíaca por la Sociedad Europea de Cardiología en 2001.
Farmacocinética:
Es un fármaco de administración hospitalaria, con un perfil
farmacocinético similar tanto en individuos sanos como en pacientes NYHA
III-IV.
Su vida media de eliminación, aclaramiento y volumen de
distribución no varía independientemente
de la duración de la infusión.
Su metabolismo se realiza por conjugación hepática, siendo
el OR-1896 un metabolito activo con una vida media de eliminación mayor y una
actividad similar a Levosimendán como sensibilizador del calcio.
La dosis de infusión es 0,05-0,2µg/kg/min, siendo éste el
rango terapéutico recomendado para conseguir los efectos hemodinámicas
deseados.
Mecanismo de acción:
Actúa mediante varios mecanismos:
-
aumentando la sensibilidad
al calcio en el miocardiocito: efecto inotropo, mejorando la sístole sin
producir empeoramiento en la diástole
-
promoviendo la apertura de los canales de potasio ATP-dependientes en el miocardiocito: efecto
protector del aturdimiento del miocardio tras periodos de isquemia
-
promoviendo la apertura de los canales de potasio
ATP-dependientes en el sarcolema del músculo liso vascular: vasodilatación
pulmonar y sistémica
-
inhibiendo la fosfodiesterasa a dosis altas: efecto
inotropo.
Efectos
hemodinámicos:
Los efectos hemodinámicos derivan de su mecanismo de acción
y son dosis dependiente.
Los principales efectos son:
-
mejora del rendimiento
cardiaco: aumento del índice cardiaco, disminución de la presión capilar
pulmonar, disminución de los marcadores neurohormonales (disminución de cifra
de proBNP y pico máximo de troponina)
-
aumento de la frecuencia cardiaca
-
vasodilatación
pulmonar, mejorando la función del ventrículo derecho
-
vasodilatación
sistémica: mejora del flujo coronario, de la mucosa gástrica, esplácnico,
flujo renal…
-
protección durante periodos de isquemia-reperfusión (preacondicionamiento)
Hay que resaltar que los efectos de Levosimendán no se
atenúan en los pacientes tratados de manera concomitante con betabloqueantes,
lo cual ocurre en aquellos pacientes tratados con Dobutamina.
Revisión
bibliográfica del uso clínico:
Los primeros estudios con Levosimendán: LIDO, SURVIVE,
RUSSLAN, REVIVE comparaban los efectos de Levosimendán Vs placebo o Dobutamina,
demostrando si los efectos estudiados in vitro se mantenían en pacientes in
vivo.
Se demuestra que los efectos hemodinámicos están presentes
en los pacientes estudiados, presentando éstos mejoría clínica de la disnea,
disminuyendo las cifras de proBNP y troponina y disminuyendo el estrés
oxidativo y las citoquinas proinflamatorias.
En cuanto a la mortalidad,
existen resultados contradictorios: en los estudios LIDO, RUSSLAN y el
metanálisis de Landoni, se demuestra una disminución de la mortalidad con
Levosimendán estadísticamente significativa. En el REVIVE y SURVIVE en cambio
se demuestra una disminución de la mortalidad pero la diferencia comparando con
placebo y Dobutamina no es estadísticamente significativa.
La función renal
mejora, no solo por la mejoría hemodinámica sino por la vasodilatación de la
arteriola aferente que mejora el flujo sanguíneo renal, presentando los
pacientes tratados con Levosimendán un AKIN postoperatorio menor.
Indicaciones
aprobadas en ficha técnica:
-
tratamiento de descompensación aguda de insuficiencia
cardiaca
-
soporte inotrópico durante y después de isquemia
miocárdica
-
perioperatorio de cirugía cardiaca
-
protección de stunning miocárdico tras angioplastia
coronaria/trombolisis en pacientes con síndrome coronario agudo
Posibles indicaciones
de uso:
A la vista de los efectos beneficiosos demostrados con el
uso de Levosimendán, aparte de las indicaciones de ficha técnica están en
estudio otras posibles indicaciones de tratamiento con este fármaco.
En resumen, en la actualidad estas indicaciones se basan en
estudios con pocos pacientes a excepción de algunos meta-análisis, resultando
en general favorables. Comentaremos finalmente el estudio con mayor tamaño
muestral y más actual, estudio LeoPARDS
(Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction sepsis).
Las posibles indicaciones de uso de Levosimendán son:
-
Insuficiencia
cardiaca crónica refractaria: terapia intermitente Vs continua? Dosis?
-
Fracaso de
ventrículo derecho
-
Paciente
cardiópata en cirugía no cardiaca: optimización de pacientes con reserva
miocárdica comprometida que se someten a cirugía mayor de riesgo
-
Shock séptico:
en estudios con menor tamaño muestral los pacientes con sepsis y disfunción
ventricular tratados con Levosimendán presentan mejoría de parámetros
hemodinámicos, mejoría de la función renal, disminución de cifras de láctico y
disminución de mortalidad.
El estudio LeoPARDS se lleva a cabo en 34 UCIs de UK e incluye
516 pacientes en shock séptico con al menos 4 horas de tratamiento con aminas,
que son tratados con Levosimendán o placebo, siendo el objetivo principal del
estudio la cifra de score SOFA a los 28 días y los objetivos secundarios la
mortalidad a 28 días, el éxito de destete de la ventilación mecánica y la
aparición de eventos adversos. Los resultados son:
a) no existen diferencias
estadísticamente significativas en score SOFA
b) no existen diferencias
estadísticamente significativas en mortalidad
c) el destete tiene menos
probabilidad de éxito en los pacientes con Levosimendán
d) existe más riesgo de arritmias
supraventriculares y más dosis de vasopresores en los pacientes tratados con
Levosimendán
Por tanto, la conclusión de este
estudio es que el tratamiento con levosimendán añadido a la terapia estándar no
se asocia a un menor grado de disfunción orgánica en pacientes adultos con
shock séptico.
Las críticas a este estudio no se han hecho esperar,
resaltando sus sesgos: menor score SOFA cardiovascular en los pacientes del
brazo de placebo, mayor dosis de catecolaminas en los pacientes de levosimendán
y por tanto mayor riesgo de efectos adversos…
Por último, las nuevas
guías de la Surviving Sepsis Campaign de 2016 siguen recomendando como fármaco
inotropo de elección Dobutamina, basándose en que los estudios favorables a
Levosimendán son estudios de baja potencia estadística, en que el estudio
LeoPARDS no ha demostrado diferencias comparándolo con placebo y en que
Levosimendán es más caro que Dobutamina.
Conclusiones:
•
Levosimendán es el fármaco inotrópico más estudiado y
con mejor perfil hemodinámico.
•
Las indicaciones de ficha técnica están claras y se han
comentado más arriba
•
Existen indicaciones prometedoras, con estudios a favor
y en contra, que precisan de mayor evidencia.
•
Mi conclusión: conociendo el perfil
hemodinámico de Levosimendán y su mecanismo de acción y conociendo lo
objetivado en la bibliografía, utilizar el sentido común y racionalizar su uso
individualizándolo en cada paciente.
Rosa Méndez Hernández
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