Ceftolozano/Tazobactam. Uso clínico

Ceftolozano/Tazobactam (Zerbaxa) Es la asociación, en una misma  presentación, de una nueva cefalosporina (ceftolozano) junto a un conocido y eficaz inhibidor de betalactamasas (tazobactam) en una proporción 2:1. 
La justificación  de esta asociación radica en ampliar el espectro de la nueva cefalosporina, cubriendo mejor la mayoría de especies productoras de Betalactamasas de expectro extendido (BLEE). 

"Ceftolozano/tazobactam es  un antibiótico que podríamos considerar como bueno frente a Klebsiella, muy bueno frente a E. coli y excelente frente a Pseudomonas."

Ceftolozano, de nueva síntesis, es una evolución de la ceftazidima con anillos que le confieren la capacidad de evitar los mecanismos de resistencia, sobre todo los presentados por Pseudomonas.  Ceftolozano supera a todas las cefalosporinas conocidas, al presentar una mayor estabilidad frente a betalactamasas en general,  y frente a la AmpC de Pseudomonas en particular.  Es un potente bactericida que ejerce su acción inhibiendo la síntesis de la pared celular, actuando sobre las PBP (“penicillin binding protein”), especialmente PBP 3 y 1b. Esta unión es muy fuerte (comparado con ceftazidima y es una de las razones de su gran eficacia y que contribuye a evitar aparición de resistencias. Pero además tiene capacidad de ser activo frente a Pseudomonas con otros mecanismos de resistencia como puedan ser bombas de eflujo o porinas  de membrana externa. 

El Tazobactam no tiene actividad bactericida importante per se,  pero inhibe a diversas betalactamasas de clase A, incluyendo enzimas de amplio espectro (TEM y SHV) y de espectro extendido tipo BLEE (CTX-M, SHV, TEM), que son las BLEE más frecuentes. Por tanto, protege a ceftolozano de otros mecanismos de resistencia.

No inhibe las carbapenemasas clase KPC,  ni las metalobetalactamasas tipo New Dehli (NDM), ni tampoco las de clase D tipo OXA incluyendo OXA 48.

El espectro de actividad de ceftolozano/tazobactam incluye:
- Distintas enterobacterias tales como E. coli, Citrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Serratia marcescens y Salmonella spp. 
- Incluye también bacilos gramnegativos no fermentadores (aunque su espectro no incluye Stenotrophomonas maltophilia o Acinetobacter), algunas bacterias exigentes en sus requerimientos nutricionales, ciertos estreptococos y excepcionalmente algunos anaerobios. 

No presenta actividad frente a estafilococos ni enterococos.

Es interesante destacar el estudio CENIT español, en el que se analizaron 1000 aislados de Pseudomonas spp. y enterobacterias y se compararon sus sensibilidades con las CMI 50 y 90 para ceftolozano/tazobactam y la mayoría de los antibióticos comercializados, siendo los resultados interpretados según los puntos de corte del EUCAST y el CSLI.

En dicho estudio, Ceftolozano/tazobactam y ceftolozano sólo, fueron los más potentes antibióticos frente a Pseudomonas, con muy buena actividad frente a todos los aislados de E. coli salvajes y con fenotipo BLEE y mostrando buena actividad frente a AmpC. La actividad no es tan buena contra los fenotipos de Klebsiella spp. BLEE hiperproductoras de AmpC. Pero es muy interesante observar que se mantiene la sensibilidad, con valores bajos de CMI, en las cepas de Pseudomonas resistentes a carbapenems, y en las actualmente multirresistentes, siendo estas  últimas sensibles a ceftolozano/tazobactam en un 65% de los casos (según puntos de corte del CLSI norteamericano).

Los puntos de corte para la CMI de ceftolozano/tazobactam según EUCAST son:

-        Para enterobacterias: sensibles si ≤1 (resistente si >1 mg/l).

-        Para Pseudomonas el punto de corte esta en 4 mg /l, siendo resistente si es superior a esa cifra.

Farmacocinética: Cmáx y AUC de ceftolozano/tazobactam aumentan de forma proporcional a las dosis en el intervalo de dosis únicas para ceftolozano de 250 mg a 3 g y en el intervalo de dosis únicas de tazobactam de 500 mg a 1,5 g. 
La unión de ceftolozano y del tazobactam a las proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente del 16% al 21% y del 30%, respectivamente). El tiempo por encima CMI necesario para ser bactericida es de un  25-30% (menor a otros comparadores).

Metabolismo: se elimina mayoritariamente por vía renal como sustancia sin alterar. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min), así como en pacientes en programas de hemodiálisis para poder mantener exposiciones sistémicas similares a las observadas en pacientes con función renal normal. 


Posología: Las dosis recomendadas para su uso clínico son de 1.5 gramos cada 8 horas administrados en perfusión de una hora.

En fracaso renal  moderado o grave hay que ajustar las dosis:

-        Aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 30 y 50 ml /h la dosis recomendada se disminuye a 500/250 mg cada 8 horas,

-        ClCr entre15 y 29 se recomiendan dosis de 250 /125 mg cada 8 horas.

-        Paciente en hemodiálisis se recomiendan  dosis de carga de 500 /250 mg más dosis de mantenimiento de  100 mg /50 mg cada 8 horas.

Conviene recordar que las dosis de ceftolozano y de tazobactam se han basado en análisis PK/PD realizados mediante simulación de Montecarlo (práctica  habitual hoy en día) que dejan algunas incertidumbres acerca de si la dosis de tazobactam debería ser mayor en casos de enfrentarnos a hiperproductores de betalactamasas.

Uso e indicaciones de Ceftolozano/Tazobactam

Ceftolozano/tazobactam tiene indicación aprobada en infección intraabdominal complicada e infección urinaria complicada, por el resultado de dos ensayos clínicos.

En el caso de la infección intraabdominal:

El estudio ASPECT cIAI  comparó ceftolozano/ tazobactam más metronidazol (recordar que no cubre anaerobios y, por tanto, hay que añadir para esta indicación un anaerobicida) frente a  meropenem  a dosis de 1 gramo cada 8 horas, resultando no inferior a éste, por lo que obtuvo la aprobación para la indicación.

En general, el estudio demuestra la no inferioridad de ceftolozano/tazobactam en combinación con metronidazol, tanto para la variable principal (mortalidad) como para las secundarias del estudio. Los resultados de los análisis de sensibilidad microbiológica  apoyan las conclusiones del análisis principal y análisis secundarios. Por tanto, el balance beneficio/riesgo se considera favorable.

Las conclusiones de eficacia de ceftolozano/tazobactam en determinados subgrupos o infecciones son limitadas aún. 
El 47 % de los pacientes del mencionado estudio tenían como foco primario de infección el apéndice. Que casi la mitad de los pacientes incluidos lo fueran por una apendicitis, refleja la gravedad de la infección que presentaban, con puntuaciones APACHE bajas y duraciones de tratamiento cortas. De ahí la dificultad general de extrapolar datos a la antibioterapia en el paciente grave (aunque esta exclusión de los casos más graves ocurre en la mayoría de los ensayos clínicos de antimicrobianos) que puede tener trascendencia, por ejemplo, en las dosis a utilizar en nuestros pacientes. Un posterior análisis de subgrupos indicó que en los pacientes más graves (puntuación APACHE >10), en los pacientes de más de 65 años, en pacientes con insuficiencia renal moderada y en infecciones con otra localización distinta al apéndice, la elección de ceftolozano/tazobactam debe ser individualizada, tal y como es la tendencia actual en la administración inteligente de betalactámicos .

En el caso de infección urinaria:

El estudio ASPECT cITU lo comparó con levofloxacino, encontrándose igualmente una no inferioridad en los resultados. En este estudio, más del 80% de los pacientes presentaban pielonefritis, lo que supone que la demostración de eficacia en otras cITU se basa en tan solo 60 vs 66 pacientes por brazo. La prevalencia de infecciones por bacterias productoras de BLEEs fue baja, lo que limita las conclusiones que se pueden sacar sobre la eficacia clínica de ceftolozano/tazobactam frente a estos microorganismos.

¿Indicaciones futuras?

Ceftolozano/tazobactam es un fármaco prometedor en neumonía nosocomial por el especial perfil de actividad de ceftolozano frente a Pseudomonas. En los ensayos en fase III la dosis administrada para neumonía es el doble (3 gramos) que para las otras dos indicaciones aceptadas. Se espera que los resultados de los ensayos clínicos en esta indicación estén disponibles a lo largo de 2017. En los  estudios publicados hasta el momento muestra muy buena penetración en el epitelio pulmonar, y se han publicado en casos clínicos con éxito, ya sea sólo o en asociación con otros como colistina, o rifampicina.

En pacientes  graves con shock séptico (cuya fuente más frecuente de origen radica en los dos focos para los que el fármaco tiene indicación aprobada hasta el momento) y como sucede con otros betalactámicos, quizá sean necesarias dosis más altas, incluidos los subgrupos con aclaramientos renales bajos. Se debe valorar usar estas dosis mayores, sobre todo en las dosis iniciales para disminuir la carga bacteriana. Como se observó en el estudio DALI, firmado por algunos de los mejores especialistas en la infección del paciente grave, las dosis habituales de los betalactámicos son insuficientes para alcanzar niveles superiores a 4x CMI durante un 50% del tiempo entre dosis, necesarios para una acción bactericida eficaz. De hecho se ha comentado que en los ensayos ASPECT se redujo la dosis cuando el aclaramiento de creatinina estaba disminuido pero no se modificó al alza cuando mejoraba la función renal, algo que nos parece importante en la dosificación de betalactámicos.

Nuestras recomendaciones para el uso de ceftolozano /tazobactam:

-        Actualmente es el mejor antipseuodmónico disponible incluso contra cepas multirresistentes, por lo que siempre deberemos tenerlo en mente en situaciones complicadas debidas a una infección por este microorganismo. Posee a su vez una buena actividad frente a enterobacterias, incluido E. coli productor de BLEE. Por tanto,estará indicado en pacientes con elevado riesgo de infección por bacterias gramnegativas multirresistentes y, especialmente, si existe mayor probabilidad de presencia de Pseudomonas aeruginosa, enfocándose principalmente hacia los casos más complicados por la comorbilidad del paciente (aquellos ingresados en la UCI, inmunodeprimidos, neutropénicos), o por la gravedad de la infección (sepsis urinarias, y peritonitis secundarias o terciarias)

-     No posee actividad anaerobicida ni frente a grampositivos frecuentes (S. aureus y enterococos principalmente), por lo que se debe usar en combinación con otros antibióticos eficaces frente a estos si está indicada su cobertura.

-        Es un ahorrador de carbapenems,  por lo que debe usarse alternativamente a estos, que siguen siendo unos excelentes antibióticos por su perfil y su poder bactericida. Una de las misiones de los nuevos antibióticos  es preservar la vida eficaz de las carbapenems.

-        Valorar no reducir las primeras dosis en pacientes con shock séptico, inestables hemodinamicamente o con valores de APACHE II elevado, aún en presencia de aclaramientos renales bajos (de entre 30 y 50 ml /h).

-     Valorar aumento de las dosis sucesivas, a nivel de las dosis utilizadas para neumonía, o acortamiento de los intervalos de administración en pacientes especialmente graves y en shock séptico, teniendo en la cabeza el modelo de sepsis de Kumar de disminución precoz de la carga bacteriana.

Fernando Ramasco Rueda

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